Preklinisch onderzoek helpt bij het verklaren van op geslacht gebaseerde verschillen in de uitkomsten van colorectale kanker.

Onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas hebben een gen ontdekt op het Y-chromosoom dat is opgereguleerd in KRAS -gemuteerde colorectale kanker (CRC), waardoor de invasiviteit van tumorcellen toeneemt en de antitumorimmuniteit bij mannelijke patiënten afneemt.

De preklinische studie, vandaag 21 Juni 2023  gepubliceerd in Nature , biedt nieuwe inzichten in het al lang bestaande mysterie van moleculaire en cellulaire mechanismen die leiden tot verhoogde metastase en slechte prognose bij mannen met CRC. De resultaten benadrukken het Y-chromosoomgen KDM5D , dat codeert voor een epigenetisch enzym, als een potentieel therapeutisch doelwit en onthullen de niet-canonieke functie ervan bij het reguleren van antitumorale immuunresponsen.

"Door gebruik te maken van de experimentele verdiensten van nieuwe colorectale kankermodellen, onthulden onze geïntegreerde computationele en functionele analyses dat oncogene KRAS een Y-chromosoomgen reguleert dat metastase en tumorimmuunontwijking bij mannen bevordert", aldus de overeenkomstige auteur Ronald DePinho, MD , professor Kankerbiologie . "We hebben nu een bruikbaar doelwit dat verder onderzoek verdient en een pad biedt om te onderscheppen dat de natuurlijke geschiedenis van de ziekte bij mannen met KRAS -gemuteerde colorectale kanker zal veranderen ."

Er zijn lange tijd prominente sekseverschillen geweest in de uitkomsten van patiënten met gemetastaseerd CRC - de op een na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker - waarbij mannen doorgaans hogere incidenties en slechtere prognoses hebben dan vrouwen. De onderliggende mechanismen voor deze verschillen worden echter voornamelijk toegeschreven aan verschillen in levensstijl en mogelijk geslachtshormonen.

Hoewel veranderingen in levensstijl patiënten ten goede kunnen komen, hebben veel klinische onderzoeken die hormonale interventies evalueren om de mannelijke CRC-uitkomsten te verbeteren, negatieve of onduidelijke resultaten opgeleverd, wat de noodzaak benadrukt van een dieper mechanistisch begrip van de moleculaire nuances die agressievere ziekte bij mannen veroorzaken.

Laboratoriummodellen onthullen op geslacht gebaseerde verschillen in tumorbiologie:

Ronald De Pinho, MD.

Eerste auteur Jiexi Li, Ph.D., van het DePinho-laboratorium , leidde de onderzoeksinspanning en genereerde genetisch gemanipuleerde muismodellen die de evolutie van metastatische progressie van CRC bij de mens nauwkeurig weerspiegelen, inclusief modellen met oncogene KRAS evenals geïnactiveerde APC- en p53-tumoronderdrukkers, de meest gemuteerde eiwitten die worden aangetroffen bij patiënten met CRC.

Li, een recent afgestudeerde van de MD Anderson UTHealth Houston Graduate School of Biomedical Sciences , merkte op dat alleen modellen met de KRAS- mutatie seksespecifieke verschillen vertoonden, waarbij mannen een hogere frequentie van metastase vertoonden en een kortere algehele overleving vergeleken met vrouwen. Dit bracht Li ertoe te veronderstellen dat KRAS de waarschijnlijke oorzaak was van deze op sekse gebaseerde verschillen.

Cross-species en transcriptomische analyses onthulden dat KDM5D in hoge mate opgereguleerd was in deze modellen, en verder onderzoek bracht zijn significante betrokkenheid aan het licht bij het onderdrukken van genen die celadhesie en antitumorimmuniteit beheersen, waardoor metastatisch gedrag wordt bevorderd.

KDM5D verstoort epigenetisch celverbindingen, waardoor overgang naar metastase mogelijk wordt

Een van de vroegste stappen in metastase is het verlies van cel-celverbindingen, waardoor kankercellen kunnen overgaan naar een migrerende toestand. De onderzoekers ontdekten dat het celovergangsgen AMOT gedownreguleerd was in de KRAS- gemuteerde metastatische kankermodellen.

Bovendien was er in patiëntmonsters een negatieve correlatie tussen AMOT- en KDM5D- expressie in tumoren van mannen; AMOT- expressie was lager in KRAS -mutante CRC-cellijnen van mannen dan van vrouwen. Verdere analyse toonde aan dat KDM5D AMOT epigenetisch onderdrukt , waardoor deze celverbindingen worden aangetast en kankercellen in staat worden gesteld om naar een metastatische toestand te verschuiven.

Het verwijderen van KDM5D in de modellen herstelde AMOT-niveaus in kankercellen van laboratoriummodellen en van CRC-patiënten, waarbij celverbindingen werden hersteld en de invasiviteit van kankercellen werd verminderd. Omgekeerd bevorderde het gebruik van een transgen om KDM5D- expressie af te dwingen tumorinvasie bij afwezigheid van oncogene KRAS .

De nieuwe functie van KDM5D belemmert de herkenning van kankercellen door het immuunsysteem:

De onderzoekers merkten op dat uitgezaaide kankercellen een verminderde activiteit vertoonden van specifieke genomische elementen, superversterkers genaamd , die betrokken zijn bij het activeren van de transcriptie van bepaalde genclusters. In het bijzonder was er een lagere expressie van genen die betrokken zijn bij antigeenpresentatie door major histocompatibility complex I (MHC-1), het belangrijkste mechanisme van tumorherkenning door het immuunsysteem. Eerdere studies hebben aangetoond dat MHC-deficiëntie tumorimmuunontsnapping kan vergemakkelijken.

De studie onthulde dat KDM5D de TAP1- en TAP2- genen onderdrukt , die normaal gesproken helpen bij het verwerken en presenteren van antigenen die signaleren dat T-cellen abnormale cellen elimineren. Daarom werkt KDM5D in deze setting om kankercellen in staat te stellen detectie en vernietiging door immuuncellen te voorkomen, waardoor hun vermogen om te groeien en te metastaseren wordt bevorderd.

"Dit verklaart niet alleen seksespecifieke verschillen, maar ons werk heeft een geheel nieuwe biochemische functie voor histondemethylasen blootgelegd bij het reguleren van histonacetylering bij superversterkers die genen van het immuunsysteem beheersen, " zei DePinho.

Dit werk werd ondersteund door het National Institute of Health (NIH) (R01 CA231360, CA274661-01, 5T32CA186892-04, P30 CA016672, 1S10OD024977-01, S10 RR029552, TL1TR003169. UL1TR003167, P30CA1667 2), het Cancer Prevention and Research Institute van Texas (CPRIT) (RP210028, RP220364, RP170067), de National Natural Science Foundation of China, de MD Anderson SPORE in Gastrointestinal Cancer-DRP Award, en de Harry Graves Burkhart III Distinguished University Chair in Cancer Research. 

Een volledige lijst van samenwerkende auteurs en hun onthullingen vindt u hier bij het volledige artikel . 

Bron: www.mdanderson.org/newsroom