Onderzoekers van MD Anderson Cancer van de Universiteit van Texas hebben een nieuw model ontwikkeld voor agressief niercelcarcinoom (RCC), waarbij moleculaire doelwitten en genomische gebeurtenissen worden benadrukt die chromosomale instabiliteit veroorzaken en metastatische progressie stimuleren.

 

De studie, vandaag gepubliceerd in Nature Cancer , toont aan dat het verlies van een cluster van interferonreceptor (IFNR)-genen een cruciale rol speelt bij het toestaan ​​dat kankercellen tolerant worden voor chromosomale instabiliteit. Deze genomische eigenschap kan worden gebruikt om clinici te helpen bij het voorspellen van het potentieel van een tumor om metastatisch en behandelingsresistent te worden.

 

 

 Giannicola Genovese, MD, Ph.D.

 

 

 

 

Onderzoekers onder leiding van Luigi Perelli, MD, Ph.D., postdoctoraal fellow van Genitourinary Medical Oncology , en  Giannicola Genovese, MD, Ph.D. , professor Genitourinary Medical Oncology ,  gebruikte CRISPR /Cas9-genbewerking om een ​​model te creëren dat getrouw RCC bij mensen weergeeft, met behulp van soortoverschrijdende analyses om meer inzicht te krijgen in de mechanismen die betrokken zijn bij de evolutie van agressieve nierkanker.

 

"Tot nu toe waren er geen effectieve experimentele modellen voor de progressie van uitgezaaide nierkanker, maar we hebben specifieke mutaties geïntroduceerd die de vroege stadia van menselijke kankers nauwkeurig nabootsen om te zien hoe tumoren evolueren en uitzaaien," zei Genovese. "Deze tumoren worden extreem genomisch onstabiel en om deze instabiliteit te tolereren, hebben ze de neiging om genetisch materiaal te verliezen op een specifieke plaats waar de interferon-genen zich bevinden. Deze inzichten kunnen clinici helpen tumoren te identificeren die het genomische potentieel hebben om agressief te worden."

 

Niercelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van nierkanker en patiënten worden vaak effectief behandeld met een operatie ,  gerichte therapie  , immunotherapie of een combinatie van deze behandelingen. Tot een derde van deze patiënten zal echter een agressieve ziekteprogressie hebben, wat de noodzaak benadrukt om specifieke mechanismen te begrijpen die metastase veroorzaken om effectievere therapeutische strategieën te identificeren en behandelingsreacties te voorspellen.

 

Een kenmerk van kanker is chromosomale instabiliteit, die gepaard gaat met weerstand tegen vele soorten therapie en een slechte prognose. Het is echter onduidelijk of specifieke soorten chromosomale afwijkingen betrokken zijn bij het veroorzaken van metastase en hoe tumoren deze kunnen verdragen.

 

De onderzoekers gebruikten op CRISPR/Cas 9 gebaseerde genoombewerking om RCC-modellen te genereren die geen gemeenschappelijke tumorsuppressorgenen bevatten. Vervolgens richtten ze zich op genen voor het reguleren van de celcyclus om veelvoorkomende chromosomale afwijkingen na te bootsen die geassocieerd zijn met gemetastaseerde RCC bij mensen, wat leidde tot een fenotype dat consistent is met de ziekte bij de mens. Dit is het eerste immunocompetente somatische mozaïekmodel voor gemetastaseerde RCC, wat betekent dat het model een opeenstapeling van verschillende mutaties heeft die resulteren in ongecontroleerde celgroei, maar toch een functioneel immuunsysteem behoudt.   

 

Met behulp van genoomsequencing en single-cell RNA-sequencing om deze modellen verder te onderzoeken, ontdekten de onderzoekers de moleculaire drijfveren van RCC en kregen ze een nieuw inzicht in de evolutie van chromosomale instabiliteit.

 

Hun eencellige analyses onthulden dat een cluster van sterk geconserveerde IFNR-genen in het model werd onderdrukt en dat dit cluster normaal gesproken functioneert als een kritische poortwachter, of tumoronderdrukker, van de progressie van nierkanker.

 

IFNR-genclusters zijn normaal gesproken betrokken bij de immuunrespons. Na het analyseren van verschillende datasets van zowel muizen als mensen, ontdekten de onderzoekers een omgekeerde correlatie tussen het verlies van deze IFNR-genen en aneuploïdie, een aandoening die wordt gekenmerkt door een abnormaal aantal chromosomen.

 

Deze studie suggereert dat de tumoren zich aanpassen aan hoge niveaus van chromosomale instabiliteit door de verstoring van de IFNR-route en dat dit waarschijnlijk een belangrijke biomarker is van metastatisch potentieel. Het benadrukt ook hoe nierkankers bij verschillende soorten vergelijkbare evolutionaire patronen hebben gevolgd die convergeren rond chromosomale instabiliteit, wat op zijn beurt de heterogeniteit van deze tumoren kan verklaren.

 

In de toekomst zijn de onderzoekers van plan om medicijncombinaties te testen in deze nieuw gegenereerde modellen om te bepalen hoe de tumoren zich aanpassen aan verschillende therapieën, met als doel deze studies snel te vertalen naar klinische onderzoeken die kunnen helpen bij het voorspellen van de behandelingsrespons bij patiënten met RCC.

 

Dit werk werd ondersteund door de Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro (AIRC), de Conquer Cancer Foundation van de American Society of Clinical Oncology, de Kidney Cancer Association, Horizon Europe, het Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer, de Pancreatic Cancer Action Network, Inc., het Ransom Horne Jr. Professorship for Cancer Research, het Barbara Massie Memorial Fund, MD Anderson's Moon Shots Program ® , het Bruce Krier Prostate Cancer Research Endowment Fund, de Lyda Hill Foundation, de UK Medical Research Council , de National Institutes of Health (NIH) (R01 CA258226-03) en het Amerikaanse ministerie van Defensie (W81XWH-21-1-0950) .